همکلاسی سلام

این هرمون ها بر اکثر سلولهای بدن تاثیر گذاشته و متابولیسم پایه را افزایش می دهند.

کلسیتونین نیز از تیروئید ترشح می شود ولی طبق تعریف یک هرمون تیروئیدی محسوب نمیشود و خواصی متفاوت از T3 و T4 دارد. کلسیتونین نشست کلسیم در استخوان را تشدید کرده و از غلظت پلاسمایی کلسیم می کاهد.

هرمونهای تیروئیدی amino acid base می باشند و از این نظر با هرمون های استروئیدی و پپتیدی متفاوت اند.

روزانه 150 میکروگرم ید (به شکل یون منفی) از طریق غذا و آب جذب بدن می شود که حدود 75 میکروگرم از این مقدار توسط غده تیروئید برداشت شده و در سنتز هرمون های تیروئیدی به کار گرفته می شود. البته اگر مقدار مصرف روزانه ید افزایش یابد تاثیری در میزان برداشت ید توسط غده تیروئید ندارد و میزان برداشت ید توسط غده تیروئید از گردش خون توسط مکانیسم های جداگانه ای کنترل می شود. ید منفی پس از برداشت توسط غده تیروئید (که با انتقال فعال و مصرف ATP صورت می پذیرد و iodine trapping خوانده می شود) بلافاصله اکسیده شده و به مولکول ید (فرم فعال ید دربدن) تبدیل میشود. در ادامه آنزیم تیروئید پر اکسیداز دو اتم ید را به تیروزین متصل کرده و به ترتیب monoiodotyrosine (T1 or MIT) و diiodotyrosine (T2 or DIT) را می سازند. در ادامه اتصال دو DIT به هم T4 و اتصال یک DIT به یک MIT هرمون T3 را می سازد.

**************************

مولکولهایی که در ساختارشان گروهای دارای بار منفی نظیر سیانید ها و پرکلرید ها را دارند می توانند پمپ ید، که مسئول برداشت فعال ید منفی از گردش خون توسط غده تیروئید می باشد را مهار کرده و به عنوان داروی ضد تیروئید به کار روند. مثلا پتاسیم پرکلرید یک داروی ضد تیروئید به شمار میرود که با چنین مکانیسمی عمل می کند.

حتی پس از مرحله برداشت ید منفی ازخون نیز، با ممانعت از ورود مولکولهای ید به ساختمان تیروزین می توان مانع از سنتز T1 و T2 (و لذا هرمون های اصلی تیروئید یعنی T3 و T4) شد. حتی در صورت ورود ید به ساختمان تیروزین و تولید T1 و T2 نیز میتوان با مهار اتصال این دو به هم مانع از پیشرفت مرحله نهایی سنتز هرمون های تیروئیدی یعنی ساخته شدن T3 و T4 شد. دارو های ضد تیروئیدی در درمان پرکاری تیروئید مصرف می شوند.

************************

تولید روزانه T4 دو برابر T3 است ولی با این وجود بخش اعظم اثرات هرمونهای تیروئیدی توسط T3 اعمال می شود. در واقع T4 یک prehormone نیز هست زیرا بخش اعظم آن در محیط به T3 (که ده برابر از T4 قوی تر است) تبدیل میشود. هم T3 و هم T4 در پلاسما توسط Thyroxine-binding globulin یا TBG حمل می شوند. اتصال T3 به TBG سست تر از اتصال T4 به TBG است و به همین سبب در مقایسه با T4 در صد بیشتری از T3 به صورت free می باشد. این امر علت اصلی فعال تر بودن T3 در مقایسه با T4 میباشد. البته اتصال به پروتئین ضعیف تر سبب شده است که نیمه عمر T3 نیز از نیمه عمر T4 کمتر باشد. در واقع T4 بیشتر به عنوان منبعی ذخیره ای برای T3 عمل میکند.

************************

T1 و T2 مازاد که در تولید T3 و T4 شرکت نکرده اند، هیچ فعالیت هرمونی نداشته و بدون خروج از تیروئید، ید آنها جدا شده و دوباره برای سنتز هرمونهای فعال تیروئیدی به کار گرفته میشود.

************************

مکانیسم فعالیت هرمونهای تیروئیدی بسیار شبیه استروئید ها و ویتامین D است. در واقع ساختمان گیرنده های این هرمون ها نیز به گیرنده های هرمونهای استروئیدی (و گیرنده ویتامین D) بسیار شبیه است.

************************

غلظت هرمون های تیروئیدی با فیدبک منفی کنترل می شود. ترشح هرمون های تیروئیدی توسط TSH یا Thyroid-stimulating hormone مترشحه از هیپوفیز تحریک می شود. ترشح TSH نیز توسط TRH یا Thyrotropin-releasing hormone (که از هیپوتالاموس ترشح می شود) تحریک می شود. بالا رفتن میزان هرمون های تیروئیدی با مهار ترشح TSH و TRH به طور غیر مستقیم فعالیت تیروئید را مهار میکنند.

**************************

VD (حجم توزیع) یرای T4 برابر 10 لیتر و برای T3 برابر 40 لیتر است.

نیمه عمر T4 برابر 168 ساعت و نیمه عمر T3 برابر 36 ساعت می باشد.

*************************

استروژن ها، متادون، هروئین، تاموکسیفن و Clofibrate دارو هایی هستند که با افزایش قدرت اتصال هرمون های تیروئیدی به پروتئین های پلاسما و در نتیجه کم کردن مقدار آزاد این هرمون ها اثرات آنها را کم میکنند.

آسپرین، فنیتوئین، carbamazepine و furosemide نیز دارو هایی هستند که مقدار آزاد هرمون های تیروئیدی را افزایش داده و به این طریق بر اثرات آنها می افزایند.

*************************

تیروکسین در محیط می تواند با از دست دادن یک ید به T3 (که فعال تر است) تبدیل شود. البته گاهی جدا شدن این ید به نحوی است که تیروکسین به جای تبدیل شدن به T3 به rT3 یا reverse triiodothyronine (که غیر فعال است) تبدیل میشود. هرمونهای تیروئیدی پس از انجام عمل متابولیکی خود از طریق واکنش های فاز دوم متابولیسم و ضمن گلوکورونیزه و سولفاته شدن غیر فعال شده و در نهایت از بدن دفع می شود.

**************************

در بدن بخش عمده تیروکسین به شکل ایزومر فضایی L (L-Thyroxine ) می باشد و ایزومر های D موجود تماما سنتتیک اند.

************************

هرمونهای تیروئیدی علاوه بر تحریک متابولیسم (افزایش مصرف اکسیژن، افزایش ورود گلوکوز و آمینواسیدها به داخل سلول، افزایش اکسیداسیون گلوکوز، افزایش اندازه، تعداد و فعالیت میتوکندری ها، افزایش تولید دما و ...)، بر رشد (رشد استخوانها، مغز و ...) نیز اثر مثبت دارند. این هرمون ها می توانند اثرات ناقلهای عصبی مثل دوپامین، آدرنالین و نورآدرنالین را هم مورد تاثیر قرار دهند. هرمون های تیروئیدی در حفظ فشار خون و در تولید مثل نیز نقش دارند.

************************

گیرنده اصلی هرمون های تیروئیدی در هسته قرار دارد و اثر اصلی این هرمون ها نیز تنظیم بیان ژن است، ولی این هرمون ها احتمالا گیرنده هایی نیز بر سطح غشای سلول (که ورود گلوکوز و اسید های آمینه به سلول را از طریق اتصال به این گیرنده ها افزایش میدهند) و بر سطح میتوکوندری ها دارند.

************************

گیرنده های تیروئیدی (TR ها) مهم موجود در هسته عبارتند از انواع آلفا-2، بتا-1 و بتا-2. این گیرنده ها انواعی از پروتوانکوپروتئین ها (محصولات پروتوانکوژن ها) هستند. این گیرنده دارای یک جایگاه برای اتصال به هرمون و یک جایگاه برای اتصال به DNA است. در حالت عادی جایگاه اتصالی به DNA غیر فعال است ولی اتصال هرمون به گیرنده، این جایگاه را فعال میکند.

****************************

لیتیوم، فلورید ها، پر کلرید ها و حتی خود ید (در دوز های خیلی بالا) میتوانند موجب هیپو تیروئیدی بشوند. مکانیسم عمل ید در دوزهای بالا و پایین متفاوت است به این معنی که در دوزهای بالا عملکرد تیروئید را مهار میکند ولی در دوزهای پایین می تواند به عنوان درمانی برای هیپوتیروئیدی ناشی از فقر تغذیه به کار برود.

هیپوتیروئیدی (کاهش غلظت خونی T3 و T4) می تواند اتیولوژی های گوناگونی داشته باشد.

هیپوتیروئیدی های مادر زادی اغلب ناشی از نقایص آنزیمی در مسیر سنتز هرمونهای تیروئیدی می باشد.

کمبود ید غذایی میتواند به هیپو تیروئیدی منجر شود.

اتوآنتی بادی های بلاک کننده گیرنده های TSH (این گیرنده ها بر سطح غده تیروئید وجود دارند) می توانند هیپو تیروئیدی بدهند.

بیماری هاشیموتو یک بیماری اتوایمیون است که می تواند ضمن تخریب گسترده غده تیروئید به هیپوتیروئیدی منجر شود.

درمان پرکاری های تیروئید با کمک ید رادیو اکتیو نیز می تواند ضمن تخریب بافت غده تیروئید، به هیپوتیروئیدی منجر شود.

یک بیمار مبتلا به هیپوتیروئیدی با صورت متورم و بیحالت (چنان که به فرد ظاهری افسرده میدهد)، متابولیسم شدیدا کاهش یافته، پوست خشک، کاهش اشتها همزمان با چاقی (بدلیل کاهش متابولیسم)، خواب آلودگی، کندی تکلم و حرکات، خستگی مزمن و گاهی گواتر (در مواردی که هیپوتیروئیدی منشا تغذیه ای دارد) مشخص می شود.

هیپوتیروئیدی در نوزادان رشد و نمو جسمی و ذهنی را هم مختل میکند.

در مواردی که کم کاری تیروئید ناشی از دارو باشد، باید دارو را قطع کنیم. اگر علت هیپوتیروئیدی فقر تغذیه باشد باید از ید خوراکی استفاده شود. در سایر موارد، درمان انتخابی هیپوتیروئیدی Hormone replacement therapy می باشد. T3 صرفا در موارد اورژانس که باید بلافاصله سطح خونی هرمون های تیروئیدی فعال بالا برده شود (مثلا وقتی فردی به دلیل افت سطح این هرمون ها به کما رفته است) استفاده می شود (سرعت جذب T3 بیشتر از T4 است) و در سایر موارد Hormone replacement therapy فقط توسط T4 انجام می شود. در این حال T4 اغلب به صورت قرص خوراکی levothyroxine (فرم سنتتیک تیروکسین) و برای یک بار مصرف در هر روز تجویز میشود. از آنجا که T3 نیمه عمر کمتری دارد در صورت استفاده از قرص Liothyronine (فرم سنتتیک T3) دوز باید چند بار در روز تکرار شود. Liothyronine روی قلب و فشار خون اثر داشته (کاردیوتوکسیک است) و عوارضی میدهد که مصرف آنرا محدود کرده اند.

دوز levothyroxine مورد نیاز برای درمان هیپوتیروئیدی در بزرگسالان برابر است با 1/6 میکروگرم به ازای هر کیلوگرم وزن بدن برای هر روز (البته در سنین بالای پنجاه سال دوز مورد نیاز کمتر است). این دوز در کودکان 4 میکرو گرم به ازای هر کیلوگرم وزن بدن برای هر روز می باشد که علت آن نیاز بیشتر کودکان در حال رشد به هرمون های تیروئیدی است.

هیدروکسید آلمینیوم (آنتی اسید) و فروس سولفات (مکمل آهن) جذب levothyroxine از سیستم گوارش را مهار میکنند. داروهای القا کننده سیتوکروم P450 مثل فنیتوئین و کربامازپین نیز متابولیزه شدن levothyroxine را تسریع میکند.

آلرژی به levothyroxine تقریبا دیده نمی شود.

******************************

هایپرتیروئیدی یا پرکاری تیروئید یعنی افزایش سطح خونی هرمون های تیروئیدی. Graves' disease مهمترین بیماری ای است که موجب هایپر تیروئیدی می شود.

Graves' disease is a thyroid disorder characterized by goiter, exophthalmos, "orange-peel" skin, and hyperthyroidism. It is an autoimmune disorder, in which the body produces antibodies to the receptor for thyroid-stimulating hormone (TSH). These antibodies cause hyperthyroidism because they bind to the TSH receptor and chronically stimulate it.

Graves' disease is the most common cause of hyperthyroidism in the world, and the most common cause of general thyroid enlargement in developed countries.

هایپر تیروئیدی با برافروختگی چهره، تحریک پذیری بالا، لرزش دستها کاهش وزن (با وجود زیاد اشتها)، اسهال، اضطراب، تعریق، بالا رفتن دمای بدن، خستگی شدید، ضعف عضلات اسکلتی، بالا رفتن فعالیت سمپاتیک وتاکی کاردی (بتا بلاکر هایی نظیر propranolol به همین منظور و بدلیل اثرات ضد سمپاتیکی شان در درمان هایپر تیروئیدی به کار می روند و در واقع داروهای ضد تیروئیدی محسوب میشوند) و اگزوفتالمی مشخص می شود.

داروهای ضد تیروئید (propylthiouracil، methimazole و carbimazole) درمان انتخابی برای Graves' disease محسوب می شوند. methimazole متابولیت carbimazole است. این دارو ها به خوبی از طریق دستگاه گوارش جذب میشوند و ظرف 1 تا 2 ساعت به بالاترین سطح سرمی خود می رسند. اثرات ضد تیروئیدی این دارو ها مستقل از سطح سرمی آنهاست و در واقع دوز بسیار اندکی از این دارو ها برای مهار تیروئید کافی است. به علاوه مصرف این دارو ها باید حدود سه تا چهار هفته ادامه یابد تا رفته رفته اثرات آنها آشکار شود. مکانیسم عمل این سه دارو مهار تیروئید پراکسیداز (و در نتیجه ممانعت از اتصال ید به تیروزین) و ممانعت از تبدیل T1 و T2 به T3 و T4 می باشد. این دارو ها اثری بر برداشت ید توسط غده تیروئید ندارند.

برای کنترل علائم هایپرتیروئیدی مصرف methimazole یکبار در روز کافی است. اتصال به پروتئین methimazole به نسبت propylthiouracil کمتر و در نتیجه فعالیتش ده برابر بیشتر از آن است (در حدود 80 تا 90 درصد propylthiouracil موجود در پلاسما به صورت متصل به آلبومین است). نیمه عمر propylthiouracil در حدود 1/5 ساعت و نیمه عمر methimazole در حدود 6 ساعت است.

تمام داروهای ضد تیروئید از جفت عبور میکنند و به شیر وارد می شوند و مصرف آنها در دوران بارداری و شیر دهی ممنوع است. البته در صورت نیاز قطعی به مصرف دارو در این دوران، بهتر است propylthiouracil (که عوارض کمتری دارد) مصرف شود.

iodide و iodine (ید و نمکهای آن) نیز در دوزهای بالا می توانند هایپرتیروئیدی را مهار کنند (دوز های بالای ید در واقع داروی ضد تیروئید محسوب میشوند).

An iodide ion is an iodine atom with a "−1" charge.

مصرف ید رادیواکتیو با تخریب بخشهایی از غده تیروئید، درمان دیگری است برای هایپر تیروئیدی.

گلوکوکورتیکوئید ها (مثل Dexamethasone) و propylthiouracil با جلوگیری از تبدیل محیطی T4 به T3 می توانند به صورت مضاعف از اثرات هرمون های تیروئیدی بکاهند.

فردی که بدون هیچ سابقه هایپرتیروئیدی، و تنها بر اثر یک تصادف و یا استرس شدید به ناگهان دچار هایپرتیروئیدی میشود، علائم هایپرتیروئیدی را به صورت خیلی شدید نشان می دهد. این حالت با نام توفان تیروئیدی شناخته می شود و ممکن است برای مدتی و یا به شکل مادام العمر فرد را نیازمند مصرف داروهای ضد تیروئید کند (هایپرتیروئیدی ناشی از توفان تیروئیدی در 50% موارد برای تمام عمر ادامه می یابد). در توفان تیروئیدی دوز بسیار بالایی از propylthiouracil و ید، در کنار propranolol (برای جلوگیری از عوارض قلبی) درمان انتخابی است.

عوارض جانبی propylthiouracil، methimazole و carbimazole عبارتند از راشهای پوستی، تب، مشکلات کبدی (یرقان برای methimazole و نکروز سلولهای کبدی برای propylthiouracil)، درد مفاصل و عضلات و اختلالاتی در تولید سلولهای سفید.